El conocimiento y
diseño de nuevos marcadores pronóstico en linfomas implica un trabajo de
investigación en biología molecular complejo y a largo plazo. Un equipo
del Servicio de Hematología del
Hospital Clínico de
Barcelona ha descrito la intervención de dos vías en el peor
pronóstico de los linfomas de células del manto. Ello puede suponer en
un futuro el desarrollo de un marcador válido para la clínica
La alteración
simultánea de las vías de control del ciclo de proliferación celular,
como son la denominada ARF/p53 (Alternative
Reading Frame) y la P16/ CDK4, se
traduce en una peor supervivencia en pacientes con linfomas de células
del manto, según un estudio realizado por Luis Hernández y Elías Campo,
del Servicio de Hematología del
Hospital Clínico de
Barcelona.
El equipo de este servicio ha comprobado que la alteración doble tiene
una peor supervivencia comparada con la que ocurre en una sola de estas
vías, o incluso en pacientes sin ninguna de tales alteraciones.
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Luis Hernández, del Hospital Clínico de
Barcelona. |
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"Se ha de evaluar si esta
comprobación puede servir para plantear un tratamiento más intensivo.
Estudios con
microarrays
de ADN que analizan la sobreexpresión de determinados genes ayudarían a
aclarar qué tratamiento se ha de establecer", ha explicado Hernández.
La determinación de estas alteraciones podría ser un marcador clínico y
molecular útil en un futuro para el linfoma de células del manto. "En la
región cromosómica donde se encuentra el CDK4 (12q13) también se
localiza el gen nmd2, cuya función está al mismo tiempo vinculada a P53
y donde precisamente se han descrito amplificaciones génicas conocidas
sobre tumores sólidos". Por ello, "ya que se han encontrado
amplificaciones de la región cromosómica, sería interesante conocer
hasta qué punto pueden detectarse alteraciones en forma de
sobreexpresión de este gen. La amplificación de esta región tendría un
efecto doble, ya que se actuaría sobre la amplificación del gen CDK4 y
sobre el nmd2, por lo que con una sola alteración sería posible detectar
los casos con peor pronóstico".
El grupo de Hernández investiga en las alteraciones de genes reguladores
del ciclo celular en linfomas, sobre todo el de células del manto. "Se
trata de un linfoma que desde el punto de vista molecular sobreexpresa
el gen de ciclina d1, implicado en la regulación del ciclo".
Amplificación
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Acción doble
El gráfico muestra las vías reguladoras del ciclo celular en la
transición G1-S. La deleción del locus INK4a o la amplificación
de 12q13 afectan simultáneamente a las dos vías. La alteración
concomitante de ambas vías también se detecta en forma sumatoria
de las alteraciones individuales. El proceso puede aportar por
tanto valor pronóstico. |
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El tipo de alteraciones
encontradas es el de amplificación génica. "Estas amplificaciones de la
región 12q13, basadas en evidencias previas obtenidas con PCR
cuantitativa en tiempo real, demuestran que hay amplificación en el gen
CDK4 en linfomas de células del manto".
En los últimos años se han descubierto otras alteraciones genéticas
secundarias que afectan a genes involucrados en la regulación del ciclo
celular, pero sobre todo en la denominada fase G1. "Se trata de un
proceso crítico, el llamado paso por el punto de restricción, en el que
las células que integran las señales positivas y negativas de la
proliferación pasan este punto una vez que el balance es positivo y se
comprometen entonces a finalizar la replicación". Por eso, cualquier
alteración en este mecanismo "provoca que las células puedan pasar este
punto, aunque la situación fisiológica no sea la adecuada, dando lugar a
la proliferación descontrolada y a los linfomas".
En consecuencia, el estudio de las alteraciones de CDK4 ha sido el
objetivo. "Se trata de una cinasa que participa en la maquinaria básica
del ciclo de proliferación celular y especialmente en la fase de
regulación, que es la G1, y ayuda a fosforilar al retinoblastoma".
Actúa como
secuestrador de factores necesarios
para la inducción de la siguiente fase. Por consiguiente, según Luis
Hernández, "todo lo que esté facilitando la activación de esta CDK4 hace
al mismo tiempo más fácil el paso y por tanto la proliferación".
