Introducción

La leucemia linfocítica crónica de tipo (LLC-B), leucemia más frecuente en adultos, presenta un curso clínico muy variable, comprendiendo formas indolentes y otras rápidamente progresivas. El curso clínico se encuentra determinado por la heterogeneidad molecular de la entidad. A pesar del progreso en el tratamiento efectivo de las LLC-B, un subgrupo de pacientes presenta una pobre respuesta al tratamiento con los regímenes estándar. Estudios de secuencia de LLC-B identificó mutaciones de los genes NOTCH1 y SF3B1, asociados con resistencia a fludarabina, en un porcentaje aproximado del 12% (10-15%) y menor de un 10%, respectivamente. Marcadores tisulares asociados con estas mutaciones no han sido descritos aún, y sin embargo la identificación precoz de los pacientes quimiorrefractarios y el diseño de estrategias terapéuticas específicas para estos casos siguen siendo hoy en día puntos clave para el manejo óptimo de esta enfermedad.

Materiales y métodos

Sesenta-y-tres biopsias ganglionares de LLC-B embebidas en parafina fueron estudiadas para los marcadores NOTCH1, Ki67, CD99, p50, p52, MUM1, XBP1 y NFATC1, valorándose manualmente en cada caso el porcentaje de células que expresan cada marcador. Además, se realizó la secuenciación mediante qPCR de cada caso para identificar mutaciones de NOTCH1 (c.7544_7545delCT) y SF3B1 (c.2098A>G).

Resultados

A. NOTCH1: Mutación en el 21% de los casos (13/63). Mutación minoritaria (<5%) en el 9% (6/63). SF3B1: Mutación en el 13% de los casos (8/63). Mutación minoritaria (<5%) en el 5% (3/63). Wild-type: 52% de los casos (33/63). B. Porcentaje de expresión nuclear de ki-67 Rango Media NOTCH1 Positivo 1-64% 24% <5% 2-54% 26% SF3B1 Positivo 2-32% 27% <5% 14-59% 37% Wild-type 3-66% 11%

Conclusiones

La frecuencia de mutaciones de NOTCH1 y SF3B1 es mayor en las biopsias ganglionares de LLC, cuando se compara con casos estudiados en sangre periférica. Estas mutaciones son en general excluyentes, pero casos raros muestran asociación de mutaciones en ambos genes. La presencia de mutaciones en ambos, NOTCH1 y S3FB1 se asocia con cambios en el índice proliferativo, así como en la expresión de otros marcadores. La determinación inmunohistoquímica del índice proliferativo podría emplearse en los casos de LLC-B con afectación ganglionar, junto con otros marcadores, como marcador tisular de un alto riesgo de progresión.