Papel del Her2 neu en la selección del tratamiento del cáncer de mama

Autor: Dr. Agustín Barnadas

La neoplasia de mama es una enfermedad heterogénea en cuanto a evolución y respuesta a la terapia. Hasta el momento actual se ha reconocido la existencia de un conjunto de variables que influyen en el pronóstico de esta enfermedad. Entre estas variables debemos destacar: el tamaño del tumor, la existencia de metástasis ganglionares axilares, el grado de diferenciación histológico y la expresión de los receptores hormonales. La identificación de las alteraciones moleculares que se producen durante el proceso de carcinogénesis permite profundizar en el conocimiento de la evolución de una neoplasia y al mismo tiempo reconocer nuevas dianas en el tratamiento.

El proto-oncogen HER-2/neu o también denominado c-erbB-2 codifica la síntesis de una proteína de 185 Kda denominada proteína HER-2/neu,que pertenece a la familia de los receptores HER que incluye, entre otros, al receptor del factor de crecimiento epidérmico.

Esta familia de proteínas juega un papel notable en el control de la proliferación, migración y diferenciación celular (diapositiva 2). Entre un 20 y un 30% de los tumores malignos de mama presentan una amplificación del oncogen HER-2/neu que conlleva una sobreexpresión de la proteína HER-2/neu. Estos tumores se denominan como HER-2 positivos, si bien existen unos criterios bien definidos de positividad o negatividad de su expresión (1).

El estudio de la sobreexpresión del oncogen c-erbB-2 tiene una triple acción:

1. Como factor pronóstico;
2. Como factor predictivo de respuesta terapéutica;
3. Com diana terapéutica (diapositiva 3).

1. Papel del oncogen c-erbB-2 como factor pronóstico

La sobreexposición del oncogen c-erbB-2 como variable pronóstica ha sido objetivada en numerosos estudios (1). El primero de ellos fue publicado en el año 1987 por Slamon y colaboradores (2) en el cual describieron que aquellas pacientes con metástasis ganglionares axilares cuyos tumores presentaban una sobreexpresión de este oncogen tenían un mayor riesgo de recurrencia y mortalidad y, esta variable resultó ser independiente al resto de variables pronósticas analizadas. Otros estudios han llegado a conclusiones similares (diapositivas 5 y  6).

2. Papel del oncogen c-erbB-2 como factor predictivo de respuesta y en la selección de tratamiento

El tratamiento complementario del cáncer de mama tiene como objetivo reducir el riesgo de recurrencia y aumentar las expectativas de supervivencia. Distintos estudios prospectivos aleatorizados han demostrado la utilidad de la quimioterapia y de la hormonoterapia con tamoxifeno como terapia adyuvante a la cirugía (3) (diapositiva 8, 9).

Diferentes grupos se han planteado la pregunta referente a si la sobreexpresión del oncogen c-erbB-2 jugaba algún papel como marcador en una mayor sensibilidad a dichas terapias.</p>

El grupo del CALGB (Cancer and Leukemia Group B) evaluó de forma retrospectiva el papel de la expresión de la proteína del HER-2/neu en las pacientes incluidas en un protocolo de quimioterapia adyuvante en la que las enfermas se aleatorizaban a recibir tres niveles de dosis de antraciclinas (diapositiva 13). Aquellas pacientes con sobreexpresión del gen HER-2/neu se beneficiaban de recibir las dosis más altas de adriamicina (5, 6) (diapositiva 14, 15).

De forma paralela, el grupo NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Cancer Project) analizó el papel de la amplificación del gen que nos ocupa en un estudio aleatorizado en el que se comparaba un esquema de quimioterapia complementaria con melfalán y flurouracilo en relación con el mismo esquema que además incorporaba la adriamicina. Los autores detectaron que aquellas enfermas que tenían una sobreexpresión del oncogen c-erbB2 y recibían tratamiento con la antraciclina presentaban un menor riesgo de recurrencia en comparación con aquellas enfermas que a pesar de tener sobreexpresión del gen no recibían adriamicina. Esta interacción no se observó en aquellas mujeres sin la sobreexpresión del oncogen HER-2/neu (7) (diapositiva 16, 17). El estudio del Intergroup americano también demostró la presencia de una interacción positiva entre la sobreexpresión del gen y la administración de adriamicina (diapositiva 18).

A pesar de detectarse esta interacción en los tres estudios citados y que en ellos se emplearon técnicas de inmunohistoquimia, sus autores utilizaron una metodología distinta, tanto en el tipo de anticuerpo primario, como por los criterios que siguieron para definir la positividad de la tinción (diapositiva 19).

En el caso de la administración de quimioterapia con alquilantes no existe un acuerdo unánime sobre si la amplificación del oncogen c-erbB-2 tiene algún papel como marcador de resistencia a la quimioterapia (diapositiva 20, 21).

El Tamoxifeno es el tratamiento hormonal complementario que hasta el momento actual se ha utilizado (diapositiva 23). Diferentes grupos han intentado averiguar si la amplificación del HER-2/neu podía condicionar una reducción del efecto de este fármaco. Los resultados de los diferentes estudios son discordantes sin que se haya llegado a una conclusión definitiva (8) (diapositiva 24, 25). De nuevo la metodología utilizada en cada estudio ha sido diferente y ello explica, en cierta medida, la discordancia de los resultados obtenidos (diapositiva 26).

El cáncer de mama diseminado es una enfermedad incurable y el objetico básico que persigue el tratamiento es la paliación de los síntomas y obtener un intervalo libre de progresión de la enfermedad lo más largo posible. Los tratamientos sistémicos disponibles son la hormonoterapia y la quimioterapia (diapositiva 28, 29, 30, 31).

Diferentes grupos han explorado un posible efecto negativo sobre la sobereexpresión del gen c-erbB-2 en la respuesta terapéutica al tamoxifeno, observándose también resultados discordantes (8, 9) (diapositiva 33, 34).

El dominio extracelular de la proteína del c-erbB-2 puede ser determinada en el plasma mediante técnicas ELISA y se ha encontrado una alta tasa de correlación entre sus niveles y la sobreexpresión del citado oncogen en el tejido de tumor primario. En el seno de un grupo cooperatico español, se determinaron estos niveles de forma prospectiva en 58 pacientes afectadas de una neoplasia de mama diseminada que recibían quimioterapia de primera línea con adriamicina y paclitaxel. Se observó que las enfermas con unos niveles plasmáticos superiores a 450 ng/ml tenían un índice de respuesta objetiva y una duración de la respuesta menor en comparación con aquellos casos con niveles plasmáticos inferiores (diapositiva 35, 36). Se detectó una elevada correlación con la expresión del oncogen en las biopsias del tumor primario (10). Por el contrario, en una serie de pacientes de similares características tratadas con paclitaxel y gemcitabina, la presencia de unos niveles altos de esta proteína se asoció con una mejor respuesta (11).

En resumen, la sobreexpresión del oncogen c-erbB-2 juega un papel indeterminado en la predicción del efecto del tamoxifeno o de la quimioterapia con alquilantes, pero se ha revelado como un buen marcador de sensibilidad a las antraciclinas y se está evaluando su papel en relación con la administración de taxanos (diapositiva 37).

Papel del oncogen c-erbB-2 como diana terapéutica

El reconocimiento de los anticuerpos monoclonales murinos dirigidos contra el dominio extracelular de la proteína codificada por el gen c-erbB-2 eran capaces de inducir reducciones del tamaño
del tumor en aquellas neoplasias con amplificación del citado oncogen, permitió el desarrollo del Trastuzumab o Herceptin ® (diapositiva 39).

Los estudios fase II realizados con este fármaco en régimen de monoterapia han permitido detectar remisiones tumorales en aquellos casos con sobreexpresión del c-erbB-2, siempre y cuando la expresión fuera de tres cruces mediante técnicas de inmunohistoquimia o la prueba del FISH fuera positiva (diapositiva 40). El perfil de actividad de este anticuerpo fue muy bajo entre aquellos casos con sobreexpresión baja de este oncogen (inmunohistioquimia de 1+ o 2+ y FISH negativo) (12) (diapositiva 41, 42).

La adición de quimioterapia al Trastuzumab, en especial con taxanos, ha demostrado tener un efecto sinérgico, tal como se ha demostrado en el estudio efectuado en el Hospital memorial Sloan-Kettering (13) (diapositiva 43, 44). El estudio pivotal aleatorizado que comparaba la administración de quimioterapia sola versus la misma quimioterapia asociada a Trastuzumab (14) (diapositiva 45). Este efecto fue marcado en aquellas pacientes con sobreexpresión del c-erbB-2 detectado por técnicas de inmunohistoquímica con resultaod de 2+ y 3+. Sin embargo, la combinación de Herceptin ® con antraciclinas conllevó la aparición de un moderado índice de toxicidad cardíaca (diapositiva 46, 47, 49, 50, 51).

En la actualidad se están realizando estudios multicéntricos que tienen como objetivo averiguar si la adición del Herceptin ® al tratamiento complementario permite reducir el riesgo de recurencia o de muerte por cáncer entre aquellas enfermas con sobreexpresión del oncogen c-erbB-2 (diapositiva 52).

En conclusión, la amplificación y sobreexresión del oncogen c-erbB-2 es un factor pronóstico bien reconocido. La sobreexpresión es un marcador predictivo de respuesta a las antraciclinas y presumiblemente a los taxanos. La citada sobreexpresión permite identificar una diana de tratamiento. En la valoración de la expresión de oncogen c-erbB-2 se debe utilizar una metología uniforme y consensuada tanto en la técnica empleada como en la interpretación de los resultados por parte de los especialistas en Anatomía Patológica. Este aspecto es de suma importancia por las consecuencias terapéuticas que de ello se derivan (diapositiva 53).